葡萄糖代謝是腫瘤細(xì)胞維持快速增殖的重要代謝通路，因此抑制糖代謝（如低碳水化合物飲食）被視為一種潛在的抗腫瘤策略。但腫瘤的致死主要源自遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而非原發(fā)瘤負(fù)荷。代謝干預(yù)是否可能在某些條件下反而促進(jìn)腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，一直缺乏系統(tǒng)研究。
7月15日，生命科學(xué)學(xué)院院鄺棟明教授、魏瑗副教授團(tuán)隊(duì)在《Cell》期刊發(fā)表最新研究成果。研究結(jié)合多隊(duì)列臨床樣本、多組學(xué)分析與小鼠模型，系統(tǒng)闡明了葡萄糖剝奪如何通過(guò)外泌體介導(dǎo)的免疫調(diào)控機(jī)制，塑造肺部促轉(zhuǎn)移的免疫微環(huán)境，為腫瘤代謝與免疫互作研究提供了重要理論基礎(chǔ)。
通過(guò)對(duì)15種腫瘤類(lèi)型的大樣本數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中葡萄糖代謝活性低的患者術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。在多個(gè)小鼠腫瘤模型中，無(wú)論采用低碳水化合物飲食還是腫瘤糖酵解通路基因敲除，均觀(guān)察到顯著增強(qiáng)的肺部轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，且與原發(fā)瘤體積無(wú)關(guān)。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這一促轉(zhuǎn)移效應(yīng)并非源自代謝抑制增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞本身的轉(zhuǎn)移能力，而是由葡萄糖代謝缺陷腫瘤細(xì)胞通過(guò)“旁觀(guān)者效應(yīng)”改變肺部免疫微環(huán)境，間接促進(jìn)鄰近代謝正常細(xì)胞轉(zhuǎn)移。
機(jī)制研究顯示，葡萄糖剝奪誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，激活泛素連接酶HRD1介導(dǎo)TRAIL的K63泛素化，并通過(guò)ESCRT復(fù)合體將其包裝入外泌體中。釋放至循環(huán)的外泌體-TRAIL在肺部促使PVR?巨噬細(xì)胞富集與極化，通過(guò)PVR–TIGIT信號(hào)軸耗竭NK細(xì)胞功能，削弱肺部先天免疫監(jiān)視，從而建立有利于腫瘤定植的“轉(zhuǎn)移前生態(tài)位”。
功能實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，阻斷TIGIT信號(hào)軸不僅可顯著抑制葡萄糖剝奪誘導(dǎo)的肺轉(zhuǎn)移，還能增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性，并協(xié)同延緩原位腫瘤生長(zhǎng)，提示該通路具有治療干預(yù)潛力。
研究還發(fā)現(xiàn)，血漿中外泌體TRAIL水平可作為預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后早期肺轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物，其預(yù)測(cè)性能優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)志物AFP與腫瘤體積，有望用于高風(fēng)險(xiǎn)患者的早期篩查與干預(yù)評(píng)估。
研究從腫瘤代謝應(yīng)激出發(fā)，揭示了代謝狀態(tài)改變可通過(guò)外泌體介導(dǎo)的固有免疫細(xì)胞功能重塑，在轉(zhuǎn)移前階段驅(qū)動(dòng)遠(yuǎn)端免疫生態(tài)位的建立，建立了代謝–免疫–轉(zhuǎn)移之間的因果鏈條。團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人表示，相關(guān)發(fā)現(xiàn)不僅豐富了對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的理解，也為代謝-免疫聯(lián)合調(diào)控策略提供了理論依據(jù)。
對(duì)免疫學(xué)領(lǐng)域而言，研究強(qiáng)調(diào)了巨噬細(xì)胞-NK細(xì)胞互作軸在肺轉(zhuǎn)移前免疫塑形中的關(guān)鍵作用，也提示免疫檢查點(diǎn)分子如TIGIT在代謝相關(guān)轉(zhuǎn)移背景下具有重要干預(yù)價(jià)值。
值得一提的是，該研究是鄺棟明團(tuán)隊(duì)在《Cancer Cell》（2024年12月）揭示抗原交叉呈遞驅(qū)動(dòng)免疫治療超進(jìn)展機(jī)制、以及在《Immunity》（2025年6月）報(bào)道肝癌中多胺代謝重編程驅(qū)動(dòng)免疫抑制的新機(jī)制后的又一重要成果，系統(tǒng)闡明了腫瘤糖代謝干預(yù)與免疫微環(huán)境間的復(fù)雜互作機(jī)制。
