中大新聞網(wǎng)訊(通訊員王月嬌）7月21日，附屬第五醫(yī)院陳明遠(yuǎn)教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威期刊《自然遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上發(fā)表了放射抵抗和免疫逃逸的最新研究成果。
研究團(tuán)隊(duì)對(duì)24例患者的39個(gè)初治-復(fù)發(fā)配對(duì)組織樣本行單細(xì)胞測(cè)序與空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，解析初治-復(fù)發(fā)鼻咽癌腫瘤微環(huán)境差異。研究團(tuán)隊(duì)鑒定了與復(fù)發(fā)鼻咽癌放療抵抗顯著相關(guān)的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞亞群：MCAM+ 肌成纖維細(xì)胞（MCAM+ myCAFs）。分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，MCAM+ myCAFs通過(guò)分泌IV型膠原與腫瘤細(xì)胞表面ITGA2結(jié)合并激活FAK-PI3K-AKT信號(hào)軸，進(jìn)一步，調(diào)控DNA損傷修復(fù)的核內(nèi)特異轉(zhuǎn)錄因子，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞輻射抵抗。此外，IV型膠原能顯著抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸發(fā)生。相反，腫瘤細(xì)胞在接受輻照后，會(huì)釋放大量炎癥因子TGF-β，誘導(dǎo)并維持MCAM+ myCAFs的表型和功能維持。
研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)鼻咽癌腫瘤微環(huán)境中介導(dǎo)的特異免疫逃逸機(jī)制：1.一類(lèi)細(xì)胞毒功能受損的組織駐留型T細(xì)胞（ZNF683+ CD8+T）顯著富集；2.B細(xì)胞及三級(jí)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)顯著降低；3.腫瘤細(xì)胞與髓系細(xì)胞空間距離更近且廣泛存在CD47-SIRPa相互作用。
研究機(jī)制圖
根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出靶向腫瘤微環(huán)境逆轉(zhuǎn)放療抵抗和免疫逃逸的治療策略。例如，采用TGF-β抑制劑Galunisertib或AKT抑制劑MK2206聯(lián)合超分割放療，在超分割放療“減毒”的基礎(chǔ)上，聯(lián)合精準(zhǔn)靶向治療，逆轉(zhuǎn)放療抵抗，有望進(jìn)一步提高復(fù)發(fā)鼻咽癌二程放療的療效。此外，在免疫治療失敗的復(fù)發(fā)患者中，采用CD47抗體Evorpacept，有望逆轉(zhuǎn)免疫逃逸，進(jìn)一步提高全身藥物治療療效。相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
