中大新聞網(wǎng)訊（通訊員伍芷瑩、吳奇雯）7月24日，中山大學(xué)腫瘤防治中心教授團(tuán)隊(duì)徐瑞華聯(lián)合陸軍軍醫(yī)大學(xué)副教授趙霞團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)腸道共生菌菲氏阿利斯特菌是一種潛在的免疫治療療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，并深入揭示了其增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果的具體機(jī)制，為實(shí)體瘤的免疫治療耐藥難題提供了新的微生物聯(lián)合治療策略。相關(guān)成果發(fā)表于《癌細(xì)胞》。
免疫治療的出現(xiàn)為腫瘤治療帶來(lái)了革命性突破。目前，包括程序性死亡受體1（PD-1）及其配體PD-L1在內(nèi)的多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被批準(zhǔn)用于多種惡性腫瘤的治療。然而，多種實(shí)體瘤的免疫治療單藥應(yīng)答率極低，例如結(jié)直腸癌患者中超過(guò)95%為微衛(wèi)星穩(wěn)定型腸癌，其免疫治療應(yīng)答率僅為1-2%。因此，如何逆轉(zhuǎn)實(shí)體瘤的免疫治療耐藥成為當(dāng)前臨床研究的重大難題。
近年來(lái)，腸道菌群作為人體的“第二基因組”，通過(guò)調(diào)控宿主免疫系統(tǒng)和維持黏膜屏障功能，構(gòu)建了一個(gè)動(dòng)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，成為影響免疫治療療效的重要因素。越來(lái)越多的研究表明，利用腸道菌群提升免疫治療效果具有重要臨床前景。盡管如此，由于腸道菌群具有極高的多樣性和豐度，其與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用機(jī)制尚未被完全闡明。
針對(duì)上述科學(xué)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)利用免疫治療隊(duì)列患者糞便樣本的宏基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)菲氏阿利斯特菌的腸道豐度與患者較好的免疫治療預(yù)后密切相關(guān)。隨后通過(guò)無(wú)菌小鼠等臨床前模型，結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組及蛋白組等多組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)腸道中的菲氏阿利斯特菌可釋放一種膜蛋白（LIPOAF）進(jìn)入腫瘤，該膜蛋白可以作為T(mén)oll樣受體2（TLR2）的配體激活經(jīng)典樹(shù)突狀細(xì)胞的TLR2-NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)下游CXC-趨化因子配體16（CXCL16）的表達(dá)，使得腫瘤組織局部CXCL16濃度升高，最終招募表達(dá)對(duì)應(yīng)趨化因子C-X-C-基元受體6（CXCR6）的效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，為增敏免疫治療提出了新的潛在聯(lián)合治療策略。
研究團(tuán)隊(duì)利用免疫治療隊(duì)列患者的糞便宏基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，并結(jié)合臨床預(yù)后信息，篩選出與免疫治療預(yù)后良好密切相關(guān)的腸道共生菌菲氏阿利斯特菌。進(jìn)一步臨床前模型發(fā)現(xiàn)菲氏阿利斯特菌活菌治療能夠增強(qiáng)小鼠免疫治療療效并延長(zhǎng)生存期。機(jī)制探索發(fā)現(xiàn)，菲氏阿利斯特菌促進(jìn)經(jīng)典樹(shù)突狀細(xì)胞分泌CXCL16，趨化CXCR6+CD8+T細(xì)胞趨化到腫瘤局部發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)，增強(qiáng)免疫治療療效。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)評(píng)估了小鼠主要臟器的炎癥水平，發(fā)現(xiàn)菲氏阿利斯特菌活菌治療并不引起全身毒性反應(yīng)，可以安全、高效地增強(qiáng)免疫治療應(yīng)答。
為闡明具體起效機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序、流式細(xì)胞術(shù)及免疫熒光等方法描繪了菲氏阿利斯特菌活菌治療后腫瘤微環(huán)境的變化，發(fā)現(xiàn)該共生菌可以特異性產(chǎn)生一種脂蛋白LIPOAF。LIPOAF與樹(shù)突狀細(xì)胞表面的TLR2受體結(jié)合，激活NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)經(jīng)典樹(shù)突狀細(xì)胞中CXCL16的表達(dá)及分泌，使得腫瘤微環(huán)境中CXCL16濃度升高，進(jìn)一步招募表達(dá)對(duì)應(yīng)趨化受體CXCR6的效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤，同時(shí)促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的干擾素γ、顆粒酶B等殺傷分子的表達(dá)，最終增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。
綜上，研究團(tuán)隊(duì)聚焦于提高實(shí)體瘤免疫治療療效的臨床需求，從腸道菌群的角度出發(fā)，篩選并驗(yàn)證了具有免疫增效作用的關(guān)鍵腸道共生菌菲氏阿利斯特菌，系統(tǒng)揭示了其增強(qiáng)實(shí)體瘤免疫治療療效的具體機(jī)制。研究不僅為腫瘤免疫治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)提供了潛在的生物標(biāo)志物，同時(shí)，開(kāi)發(fā)基因工程菌、LIPOAF蛋白制劑成為提高免疫治療療效的潛在策略之一，為未來(lái)微生物療法的臨床轉(zhuǎn)化創(chuàng)新提供了新的方向。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.07.002
