中大新聞網(wǎng)訊(通訊員康峻鳴)肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第五大常見(jiàn)腫瘤，也是腫瘤相關(guān)死亡第三大病因。我國(guó)是肝癌大國(guó)，統(tǒng)計(jì)資料顯示，全球50%以上新發(fā)和死亡HCC發(fā)生在中國(guó)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，腸-肝軸對(duì)肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生重要作用。盡管已經(jīng)有一些研究揭示腸道菌群影響HCC疾病進(jìn)展，但其機(jī)制研究仍不完善。腸道菌群是否能夠易位并定植于肝臟中，在腫瘤局部發(fā)揮作用？其機(jī)制又是什么？
近日，附屬第一醫(yī)院于君匡銘團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，Catenibacterium mitsuokai （C. mitsuokai）在HCC患者糞便及腫瘤組織中顯著富集。C. mitsuokai可破壞腸道屏障，易位并定植在肝癌組織中。機(jī)制研究揭示C. mitsuokai可分泌代謝物喹啉酸，直接結(jié)合并激活HCC細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體TIE2，進(jìn)而磷酸化激活下游PI3K/AKT通路，最終推動(dòng)HCC進(jìn)展。相關(guān)研究發(fā)表在國(guó)際知名期刊《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism）。
研究人員通過(guò)對(duì)來(lái)自2個(gè)不同中心的HCC患者腫瘤組織及糞便、健康對(duì)照的肝組織及糞便進(jìn)行16s rRNA的V3V4區(qū)域或全長(zhǎng)測(cè)序，發(fā)現(xiàn)C. mitsuokai在HCC患者的腫瘤組織和糞便中的豐度均升高，并通過(guò)熒光原位雜交技術(shù)證實(shí)C. mitsuokai確實(shí)存在于HCC腫瘤組織中。C.mitsuokai 是一種厭氧革蘭陽(yáng)性細(xì)菌，在多種疾病患者的糞便中高度富集。說(shuō)明C.mitsuokai 是一種潛在的致病菌，可能在HCC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮促進(jìn)作用。
研究者建立了多種動(dòng)物模型，包括小鼠肝臟原位瘤，飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝癌，在SPF級(jí)小鼠和無(wú)菌小鼠中構(gòu)建的致癌物誘導(dǎo)的肝癌模型等。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示C.mitsuokai能夠明顯促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。進(jìn)一步的機(jī)制解析顯示，C. mitsuokai可破壞腸道屏障完整性，并易位至肝臟。其表面蛋白Gtr1-RagA能夠與HCC細(xì)胞上的γ-catenin蛋白相互作用，從而幫助細(xì)菌在腫瘤組織中的定植。C. mitsuokai分泌的代謝物喹啉酸在其促腫瘤效應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。喹啉酸可直接結(jié)合并激活HCC細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體TIE2，進(jìn)而磷酸化下游信號(hào)蛋白，激活PI3K/AKT通路，最終推動(dòng)腫瘤進(jìn)展。
綜上所述，該研究揭示了C. mitsuokai通過(guò)“黏附定植—代謝物釋放—信號(hào)通路激活”的模式促進(jìn)肝癌發(fā)展的分子機(jī)制，為HCC的微生物相關(guān)干預(yù)策略提供了潛在靶點(diǎn)，包括針對(duì)Gtr1-RagA的抗黏附定植或喹啉酸/TIE2信號(hào)軸的阻斷策略。附屬第一醫(yī)院腫瘤科醫(yī)師章穎為本研究第一作者，附屬第一醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院于君教授為本研究最后通訊作者，肝膽胰外科中心匡銘教授為共同通訊作者。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413125003869
