5月26日，中山大學(xué)腫瘤防治中心高嵩教授課題組在《Nature Communications》雜志上發(fā)表題為“Conformational Dynamics of Dynamin-like MxA Revealed by Single-molecule FRET” （文章鏈接：https://www.nature.com/articles/ncomms15744）的研究論文，報(bào)道了人類(lèi)抗病毒蛋白MxA在作用過(guò)程中構(gòu)象變化的情況，進(jìn)一步明確了MxA的抗病毒作用機(jī)制。陳洋博士（2016年畢業(yè)于我校）為第一作者，高嵩教授為通訊作者。
MxA蛋白是人類(lèi)先天免疫系統(tǒng)的重要效應(yīng)蛋白，對(duì)多種RNA病毒有強(qiáng)烈的抵抗作用。MxA屬于dynamin蛋白家族，是一個(gè)含多個(gè)結(jié)構(gòu)域的大型GTP酶。dynamin家族蛋白的功能依賴(lài)于自身多聚體的形成和解聚，其聚合狀態(tài)的改變主要是通過(guò)GTP水解過(guò)程中產(chǎn)生分子內(nèi)部的構(gòu)象變化來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在水解GTP的過(guò)程中，MxA大致存在四種狀態(tài)，即游離態(tài)、GTP結(jié)合態(tài)、催化間態(tài)和GDP結(jié)合態(tài)。在以往的研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)及相關(guān)的生物物理和生化手段解析了MxA莖部和游離態(tài)全長(zhǎng)的晶體結(jié)構(gòu)（Nature 2010, 465:502-6；Immunity 2011, 35:514-25），了解了MxA蛋白多聚的分子機(jī)理。然而全長(zhǎng)MxA在其他狀態(tài)下的晶體結(jié)構(gòu)一直尚未被解析，所以GTP水解對(duì)MxA分子構(gòu)象變化的具體影響仍不十分明確。另一方面，MxA通過(guò)莖部形成多聚體的傾向造成其在非游離態(tài)的其他狀態(tài)下容易形成不規(guī)則的聚集體，是對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究時(shí)面臨的最大困難。
高嵩教授課題組對(duì)MxA蛋白進(jìn)行了多種修飾改造，經(jīng)過(guò)不斷探索嘗試后成功獲得了功能基本不受影響的MxA蛋白單體，并利用X射線(xiàn)晶體衍射技術(shù)解析了單體MxA晶體結(jié)構(gòu)。此后，高嵩課題組與中科院生物物理所趙永芳教授課題組合作，根據(jù)結(jié)構(gòu)巧妙設(shè)計(jì)了一系列單分子熒光共振能量轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)，最終通過(guò)這種技術(shù)含量極高的生物物理技術(shù)在單分子水平上揭示了MxA蛋白在GTP水解過(guò)程中實(shí)時(shí)的構(gòu)象變化情況。該研究闡明了MxA蛋白在抗病毒作用過(guò)程中結(jié)構(gòu)改變的動(dòng)態(tài)過(guò)程，有助于全面了解MxA抗病毒的具體分子機(jī)制，并對(duì)人們了解其他dynamin家族成員的具體作用方式有重要的啟發(fā)意義。
MxA單體的晶體結(jié)構(gòu)和單分子構(gòu)象動(dòng)態(tài)變化
該研究工作的第一作者為陳洋博士和中科院生物物理所張磊博士。通訊作者是高嵩教授和中科院生物物理所趙永芳教授。德國(guó)弗萊堡大學(xué)的Kochs Georg教授和Graf Laura參與了該研究項(xiàng)目。X射線(xiàn)晶體衍射實(shí)驗(yàn)是在上海光源完成的。項(xiàng)目獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部973計(jì)劃、廣東特支計(jì)劃，以及華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等基金和單位的支持。
