腫瘤防治中心高嵩教授課題組解析了MFN1片段在不同GTP水解狀態(tài)下的晶體結(jié)構(gòu)，闡明了MFN1水解GTP的機(jī)制，并提出了MFN1介導(dǎo)線(xiàn)粒體外膜栓連的模型。這為進(jìn)一步闡明線(xiàn)粒體外膜的融合機(jī)制以及線(xiàn)粒體形態(tài)的變化和相應(yīng)生理功能的正常發(fā)揮之間的關(guān)系提供了研究基礎(chǔ)。同時(shí)，還為研究相關(guān)神經(jīng)退行性疾病和癌癥的發(fā)病機(jī)制以及干預(yù)手段提供了信息。該研究成果于2017年1月23日在線(xiàn)發(fā)表于英國(guó)《自然》雜志（Nature）。
細(xì)胞是人體結(jié)構(gòu)和功能的基本單位。人體由幾十到幾百萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞組成，其中絕大多數(shù)細(xì)胞中都含有一種名為“線(xiàn)粒體”的重要“器官”（細(xì)胞器），它是細(xì)胞的“能量工廠(chǎng)”。人們吸入的氧氣分子最終會(huì)被逐級(jí)運(yùn)輸?shù)骄€(xiàn)粒體上，通過(guò)一系列化學(xué)反應(yīng)為生命活動(dòng)提供能量。
這種細(xì)胞器恰如其名，有時(shí)呈線(xiàn)狀，有時(shí)呈顆粒狀，形態(tài)會(huì)一直變化，還會(huì)融合和分裂，以適應(yīng)細(xì)胞中正常的生理功能。其中，線(xiàn)粒體間的融合作用可以保持“能量工廠(chǎng)”的高效產(chǎn)出。如果這個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，細(xì)胞中的線(xiàn)粒體就會(huì)呈現(xiàn)出碎裂的狀態(tài)，從而使細(xì)胞的健康受到嚴(yán)重影響。相應(yīng)的，人體會(huì)因此患上各種疾病，例如多種神經(jīng)退行性疾病，糖尿病，以及胃癌，肝癌，乳腺癌等腫瘤。
Mitofusin的結(jié)構(gòu)以及相互“吸附”的原理圖
線(xiàn)粒體的融合是依賴(lài)一種名為mitofusin的蛋白質(zhì)“機(jī)器”實(shí)現(xiàn)的。人體中的mitofusin包含MFN1和MFN2兩個(gè)構(gòu)造極為相似的成員。這種機(jī)器錨定在線(xiàn)粒體的表面上，通過(guò)使用一種名為“三磷酸鳥(niǎo)苷”（GTP）的小分子化合物“燃料”來(lái)實(shí)現(xiàn)不同線(xiàn)粒體的對(duì)接和融合。Mitofusin機(jī)器有時(shí)會(huì)因?yàn)榛蛲蛔兌霈F(xiàn)某個(gè)“零件”的故障，進(jìn)而導(dǎo)致線(xiàn)粒體融合障礙，以及相關(guān)人類(lèi)疾病的發(fā)生。此前，人們對(duì)mitofusin的構(gòu)造并不了解，它有哪些關(guān)鍵的零件，以及這些零件是如何共同作用的，一直沒(méi)有答案。
五年前，腫瘤防治中心高嵩課題組決定攻克這個(gè)科學(xué)難題。解決難題的一個(gè)關(guān)鍵在于尺度，因?yàn)閙itofusin機(jī)器太小了。多小呢？人的頭發(fā)絲直徑大約在80微米（不到十分之一毫米）；細(xì)胞的平均直徑是20微米，可以用一般的顯微鏡觀(guān)察；線(xiàn)粒體的平均直徑大約是0.5微米（500納米），需要用高級(jí)的熒光顯微鏡或電子顯微鏡觀(guān)察；mitofusin機(jī)器的直徑不到10納米，光學(xué)顯微鏡已經(jīng)無(wú)能為力了；而要了解其關(guān)鍵零件的信息，必須在0.1納米，也就是所謂的原子尺度上進(jìn)行觀(guān)察。這個(gè)尺度是頭發(fā)絲的八十萬(wàn)分之一。所以研究者需要用到一種稱(chēng)為“X射線(xiàn)晶體衍射”的技術(shù)來(lái)進(jìn)行研究。所使用的X射線(xiàn)源來(lái)自于電子同步輻射經(jīng)過(guò)處理后形成的一束極細(xì)的，極高亮度的X光（與我們平時(shí)見(jiàn)到的拍胸透的X光機(jī)是大不相同的）。此外，研究者還需要采用一系列技術(shù)手段，使mitofusin形成像白糖和食鹽一樣的晶體（但是體積只有它們的千分之一到萬(wàn)分之一），才能進(jìn)行衍射實(shí)驗(yàn)。
克服了這些技術(shù)難關(guān)后，研究者們終于觀(guān)察到了mitofusin機(jī)器的細(xì)微結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)它通過(guò)消耗GTP燃料可以調(diào)節(jié)自身的構(gòu)造，并兩兩“吸附”在一起。這樣，不同線(xiàn)粒體上的mitofusin機(jī)器可以通過(guò)這種作用把線(xiàn)粒體聚集在一起并發(fā)生融合（圖一）。而如果某些零件出了問(wèn)題，mitofusin就無(wú)法完成自身構(gòu)造的調(diào)節(jié)，也就無(wú)法介導(dǎo)線(xiàn)粒體的融合了。這項(xiàng)研究成果揭示了一個(gè)極為重要的基本生命活動(dòng)的過(guò)程。了解這些信息，對(duì)于人們探索相關(guān)疾病的具體成因并開(kāi)發(fā)相應(yīng)的臨床干預(yù)手段有重要的指導(dǎo)作用。
課題組部分成員
該研究成果于2017年1月23日在線(xiàn)發(fā)表于頂級(jí)科研期刊《自然》雜志（Nature）。文章的第一作者是2014級(jí)博士生曹雨露，通訊作者是高嵩教授。加州理工大學(xué)（Caltech）的David Chan教授和Shuxia Meng參與了該研究項(xiàng)目。X射線(xiàn)晶體衍射實(shí)驗(yàn)是在上海光源完成的。項(xiàng)目獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金，科技部973計(jì)劃，廣東特支計(jì)劃，以及華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持。
附：文章鏈接：www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature21077.html
