中大新聞網(wǎng)訊(通訊員馮賢哲、郭俊逵)胰腺癌素有“癌王”之稱(chēng)，胰腺導(dǎo)管腺癌是其中最常見(jiàn)、也最致命的一種。一經(jīng)確診，患者一年生存率僅約25%，五年生存率更是不足5%，臨床治療手段極其有限。
究竟是什么在背后驅(qū)動(dòng)并維持著胰腺癌細(xì)胞的高度惡性？近日，中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院張常華教授團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)物理學(xué)院物理力學(xué)與生物物理研究中心林紹珍教授、英國(guó)癌癥研究院Axel Behrens院士團(tuán)隊(duì)合作，在胰腺導(dǎo)管腺癌研究方面取得突破性進(jìn)展。該研究首次揭示了骨橋蛋白（SPP1）在調(diào)控胰腺癌細(xì)胞命運(yùn)中的關(guān)鍵作用，并提出靶向抑制骨橋蛋白以逆轉(zhuǎn)胰腺癌進(jìn)展的創(chuàng)新治療策略。相關(guān)研究成果于2025年9月24日在線(xiàn)發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。
胰腺癌治療之所以難以突破，在于其高度異質(zhì)性和復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境。胰腺癌中存在著兩類(lèi)細(xì)胞亞群：一群是相對(duì)“溫和”的上皮腫瘤細(xì)胞，以及一群更具侵襲性、易轉(zhuǎn)移且高耐藥性的間質(zhì)腫瘤細(xì)胞。后者正是導(dǎo)致胰腺癌難治療和預(yù)后極差的主要原因。
早在2022年，張常華教授與Axel Behrens院士團(tuán)隊(duì)合作發(fā)表在Nature的研究就發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)細(xì)胞分泌的GREM1蛋白能夠維持上皮細(xì)胞狀態(tài)，為解析兩類(lèi)細(xì)胞的相互作用提供了首個(gè)關(guān)鍵線(xiàn)索。相反，是否存在決定間質(zhì)細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵分泌因子？這一謎題始終懸而未決。解答這一問(wèn)題，對(duì)于徹底理解胰腺導(dǎo)管腺癌中兩類(lèi)細(xì)胞的“對(duì)話(huà)”機(jī)制、開(kāi)發(fā)針對(duì)間質(zhì)樣腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)靶向療法至關(guān)重要。
通過(guò)比較早期與晚期胰腺癌患者的血液樣本，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)晚期患者血液中的骨橋蛋白水平顯著升高，且其升高程度與腫瘤的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）進(jìn)程密切相關(guān)。這表明骨橋蛋白可能與間質(zhì)細(xì)胞的特征維持有關(guān)。
隨后，研究團(tuán)隊(duì)在高度模擬人腫瘤的小鼠胰腺癌類(lèi)器官模型中，精準(zhǔn)“敲除”了負(fù)責(zé)產(chǎn)生骨橋蛋白的基因。結(jié)果令人振奮：一旦骨橋蛋白基因失活，那些兇險(xiǎn)的間質(zhì)性腫瘤細(xì)胞便大量消失，類(lèi)器官在小鼠體內(nèi)成瘤和轉(zhuǎn)移的能力也顯著下降。這表明，骨橋蛋白能夠通過(guò)影響間質(zhì)腫瘤細(xì)胞的命運(yùn)，進(jìn)而調(diào)控胰腺癌的進(jìn)展。
通過(guò)深入探索其中的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞中的上皮腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)腫瘤細(xì)胞存在著一種“微妙”的溝通，骨橋蛋白和 Grem1就是兩種細(xì)胞溝通的關(guān)鍵因子。隨后，研究團(tuán)隊(duì)精準(zhǔn)繪制出了胰腺癌細(xì)胞間的對(duì)話(huà)網(wǎng)絡(luò)：上皮腫瘤細(xì)胞分泌的骨橋蛋白作為關(guān)鍵信使，與間質(zhì)腫瘤細(xì)胞表面的CD61受體結(jié)合；這一結(jié)合激活了下游信號(hào)，促使間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生更多的BMP2和GREM1蛋白。而GREM1蛋白又會(huì)反過(guò)來(lái)抑制BMP2蛋白，從而幫助上皮細(xì)胞維持其特性。至此，SPP1、BMP2和GREM1三者構(gòu)成了一個(gè)精密的反饋調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，共同決定著胰腺癌細(xì)胞的“雙重身份”及其惡性程度。
胰腺癌中Spp1、Bmp2和Grem1維持細(xì)胞異質(zhì)性的作用機(jī)制模型
最后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了靶向干預(yù)的療效驗(yàn)證。通過(guò)使用靶向骨橋蛋白的單克隆抗體藥物治療患病小鼠，治療組小鼠的壽命顯著延長(zhǎng)，腫瘤轉(zhuǎn)移也得到有效控制。尤為重要的是，骨橋蛋白是一種分泌到細(xì)胞外的蛋白，更容易被抗體藥物靶向且潛在副作用較小，這使得靶向骨橋蛋白的策略具有較高的臨床轉(zhuǎn)化潛力。
研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的與人類(lèi)胰腺癌突變類(lèi)似的胰腺癌基因工程小鼠模型，圖為Spp1中和實(shí)驗(yàn)方案示意，經(jīng)Spp1抗體或IgG對(duì)照處理的小鼠生存分析、肝肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率和數(shù)量統(tǒng)計(jì)
本研究融合臨床醫(yī)學(xué)、生物物理學(xué)與分子生物學(xué)等多學(xué)科優(yōu)勢(shì)，突破單一領(lǐng)域認(rèn)知局限，憑借精巧的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與模型構(gòu)建，闡明了胰腺癌細(xì)胞命運(yùn)的核心調(diào)控機(jī)制。研究不僅突破以往僅針對(duì)上皮細(xì)胞的治療思路，還為開(kāi)發(fā)靶向腫瘤微環(huán)境的胰腺癌精準(zhǔn)治療開(kāi)辟了新靶點(diǎn)，更為未來(lái)開(kāi)發(fā)新型治療策略提供了重要理論與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。這一成果充分展現(xiàn)了中山大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)在前沿交叉學(xué)科領(lǐng)域的創(chuàng)新實(shí)力。
英國(guó)癌癥研究院終身高級(jí)科學(xué)家（Staff scientist）李華福博士，中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院藍(lán)林祥研究員和中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院陳恒星特聘研究員為共同第一作者；張常華教授和Axel Behrens院士為通訊作者。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金和廣東省消化系統(tǒng)惡性腫瘤防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等基金的資助。
