編者按：本篇報(bào)道為“中山大學(xué)科研成果系列報(bào)道”的第二篇，介紹我校腫瘤防治中心徐瑞華教授研究團(tuán)隊(duì)在消化系統(tǒng)腫瘤精準(zhǔn)診療的創(chuàng)新與應(yīng)用成果。徐瑞華教授研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事腫瘤內(nèi)科臨床診治和研究工作，在消化系統(tǒng)腫瘤規(guī)范化診療體系的建立、藥物臨床研究的創(chuàng)新、轉(zhuǎn)移耐藥機(jī)制的探索等方面取得突出成就，其研究成果處于國(guó)際前沿水平，對(duì)提高我國(guó)消化道腫瘤規(guī)范化治療水平，推進(jìn)精準(zhǔn)診療，延長(zhǎng)患者生存期具有重要價(jià)值，為腫瘤內(nèi)科學(xué)領(lǐng)域做出引領(lǐng)性貢獻(xiàn)。

近日，記者采訪(fǎng)了腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)，并請(qǐng)?jiān)搱F(tuán)隊(duì)就消化系統(tǒng)腫瘤精準(zhǔn)診療的創(chuàng)新與應(yīng)用作相關(guān)介紹。

徐瑞華教授研究團(tuán)隊(duì)

徐瑞華教授

記者（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“記”）:請(qǐng)問(wèn)“消化系統(tǒng)腫瘤精準(zhǔn)診療的創(chuàng)新與應(yīng)用”的思路是如何提出的？

徐瑞華教授研究團(tuán)隊(duì)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“徐”）:惡性腫瘤是國(guó)民健康的重大威脅，其中消化系統(tǒng)腫瘤是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，占新發(fā)惡性腫瘤的50%以上。同時(shí)我國(guó)胃癌與食管癌患者的死亡率居全球首位，而肝癌更被稱(chēng)為人類(lèi)健康的頭號(hào)殺手，對(duì)全民健康危害極其惡劣。中國(guó)消化系統(tǒng)腫瘤診治中存在的主要問(wèn)題有：規(guī)范化診療體系不完善，缺乏新型的精準(zhǔn)治療手段和有效的靶向治療藥物；缺乏具有國(guó)家自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原始創(chuàng)新藥物；轉(zhuǎn)移耐藥機(jī)制探索不完善，導(dǎo)致診療效果差。我們團(tuán)隊(duì)敏銳抓住這些問(wèn)題的關(guān)鍵，開(kāi)展針對(duì)中國(guó)人消化系統(tǒng)腫瘤的精準(zhǔn)診療研究。我們依托華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和國(guó)家新藥臨床試驗(yàn)中心，通過(guò)組建消化系統(tǒng)腫瘤多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)（MDT）及中國(guó)胃腸腫瘤臨床研究協(xié)作組，集結(jié)力量開(kāi)展科研攻關(guān)，取得突破性進(jìn)展。其中，多項(xiàng)研究成果被美國(guó)權(quán)威的NCCN指南及中國(guó)診療規(guī)范采納，在全球推廣應(yīng)用，在世界范圍內(nèi)為消化系統(tǒng)腫瘤的精準(zhǔn)診療作出中國(guó)貢獻(xiàn)。

記：請(qǐng)談?wù)剤F(tuán)隊(duì)的主要研究成果及其臨床運(yùn)用價(jià)值？

徐：我們的成果主要表現(xiàn)為以下三個(gè)方面：

科學(xué)發(fā)現(xiàn)一：提出了消化系統(tǒng)腫瘤維持治療、靶向治療新方案。

我們團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上率先證實(shí)卡培他濱單藥維持治療可顯著延長(zhǎng)患者生存期，成果被國(guó)際權(quán)威的美國(guó)國(guó)立癌癥研究網(wǎng)絡(luò)（NCCN）結(jié)直腸癌指南采納且入選2016中國(guó)臨床腫瘤學(xué)十大進(jìn)展，現(xiàn)已成為國(guó)內(nèi)外結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域重要的治療策略之一。我們率先證實(shí)奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合的方案對(duì)于中國(guó)胃癌患者具有較高有效性，方案被NCCN胃癌指南采納，成為晚期胃癌一線(xiàn)治療推薦方案，于全球推廣應(yīng)用。

靶向治療方面，我們牽頭完成亞洲第一個(gè)瑞戈非尼靶向治療晚期腸癌Ⅲ期臨床研究，證實(shí)其可以顯著延長(zhǎng)生存期，結(jié)果被NCCN結(jié)直腸癌指南采納，于全球推廣應(yīng)用。我們還牽頭兩項(xiàng)胃癌國(guó)際多中心研究，證實(shí)拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇可改善中國(guó)晚期胃癌生存期，為精準(zhǔn)治療提供重要依據(jù)；另外，我們明確曲妥珠單抗在晚期胃癌治療的標(biāo)準(zhǔn)用法及最佳劑量，保證患者療效并降低費(fèi)用。上述有關(guān)結(jié)直腸癌的研究成果，獲得了2016年國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)榮獲 2016 年度國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)

科學(xué)發(fā)現(xiàn)二：引領(lǐng)抗癌新藥研發(fā)，提升了國(guó)家新藥創(chuàng)制能力。

我們牽頭開(kāi)展了11種國(guó)家原始創(chuàng)新藥物的臨床研究，結(jié)果將為其上市提供關(guān)鍵依據(jù)。其中法米替尼Ⅱ期研究結(jié)果受邀在2015美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸腫瘤研討會(huì)上進(jìn)行大會(huì)報(bào)告，其Ⅲ期研究已入組結(jié)束，有望推出結(jié)直腸癌的國(guó)家原始創(chuàng)新靶向藥。我還作為多項(xiàng)國(guó)際多中心臨床研究的主要負(fù)責(zé)人，在國(guó)際新藥的開(kāi)發(fā)中也發(fā)揮了關(guān)鍵作用。我們組建了抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)平臺(tái)，建立靶向藥物研究的評(píng)價(jià)體系，提升了國(guó)家新藥創(chuàng)制能力。同時(shí)，我們?cè)趪?guó)內(nèi)率先建立了消化腫瘤多學(xué)科綜合治療（MDT）體系，成立了國(guó)內(nèi)最早的MDT團(tuán)隊(duì)并創(chuàng)新了診療模式，為三萬(wàn)逾名疑難患者提供診療服務(wù)，治療效果達(dá)國(guó)際一流水平，并在全國(guó)進(jìn)行推廣。受?chē)?guó)家衛(wèi)計(jì)委的委托，我作為內(nèi)科組組長(zhǎng)牽頭制定了《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范》《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移MDT臨床實(shí)踐共識(shí)》《轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》及《原發(fā)性胃癌診療指南》等診療規(guī)范，建成了中國(guó)消化腫瘤規(guī)范化治療體系，提高了我國(guó)的治療水平，推動(dòng)了中國(guó)腫瘤內(nèi)科學(xué)的發(fā)展。

通過(guò)這一系列研究及臨床應(yīng)用，將中國(guó)晚期結(jié)直腸癌患者的生存期從13個(gè)月提高至27個(gè)月，晚期胃癌的生存期從8個(gè)月提高至15個(gè)月，中期結(jié)直腸癌、胃癌患者治愈率提高了10%，達(dá)到了國(guó)際先進(jìn)水平。

徐瑞華教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員查房

科學(xué)發(fā)現(xiàn)三：闡明了消化系統(tǒng)腫瘤糖酵解和氧化還原代謝異常、化療耐藥及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的調(diào)控機(jī)制，并推出新型診治方法。

消化系統(tǒng)腫瘤由于早期診斷率低、容易發(fā)生轉(zhuǎn)移、缺乏有效的治療靶點(diǎn)且易產(chǎn)生化療耐藥性，導(dǎo)致整體治療效果差。圍繞這一臨床需求，我們開(kāi)展了一系列基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究，取得如下成果：

（一）創(chuàng)新了消化系統(tǒng)腫瘤診斷方法，闡明了轉(zhuǎn)移和化療耐藥的重要調(diào)控機(jī)制。

我們發(fā)現(xiàn)了miR-214的表達(dá)是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移重要的分子靶點(diǎn)，針對(duì)其設(shè)計(jì)了納米基因載體藥物，可有效預(yù)防結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移（申請(qǐng)專(zhuān)利中）。發(fā)現(xiàn)了Bmal1基因高表達(dá)可增加結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性；發(fā)現(xiàn)了松果體分泌的褪黑素可通過(guò)阻斷NF-κB信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)化療耐藥。

（二）闡明了腫瘤糖酵解和氧化還原代謝異常的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了以代謝為靶點(diǎn)的新型化合物。

我們發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞癌基因Kras的激活可升高NOX4活性，增強(qiáng)有氧糖酵解進(jìn)而促進(jìn)腫瘤惡性增殖；證明了腫瘤干細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽合成對(duì)維持其干細(xì)胞特性并誘發(fā)化療耐藥至關(guān)重要；發(fā)現(xiàn)了以糖酵解和氧化還原代謝為靶點(diǎn)的化合物3-BrOP、DPI及PEITC具有潛在的藥物開(kāi)發(fā)價(jià)值。研究成果發(fā)表在Leukemia、Theranostics及Nature Communications等國(guó)際著名期刊上。基于我們團(tuán)隊(duì)在腫瘤代謝研究領(lǐng)域的重要地位，我被邀請(qǐng)?jiān)谀[瘤領(lǐng)域權(quán)威期刊Cancer Cell撰寫(xiě)評(píng)論。

徐瑞華教授指導(dǎo)學(xué)生分析科研數(shù)據(jù)

記:可否談?wù)剬?duì)消化系統(tǒng)腫瘤防治的體會(huì)與展望?

徐: 目前，隨著我國(guó)新型城鎮(zhèn)化的發(fā)展、人口老齡化、環(huán)境污染的加劇、健康生活方式的不足，國(guó)人惡性腫瘤的發(fā)病率持續(xù)上升; 而且，由于消化系統(tǒng)腫瘤的早期癥狀不明顯, 患者就診時(shí)大部分已經(jīng)處于晚期,往往失去了治愈的機(jī)會(huì)，死亡率比歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家顯著增高。特別是在廣東省，癌癥對(duì)居民的健康威脅尤為顯著。據(jù)我中心統(tǒng)計(jì)，我省的腫瘤發(fā)病率和死亡率均較大幅度高出全國(guó)平均水平。

從國(guó)內(nèi)外的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，遏制消化系統(tǒng)腫瘤肆虐的重點(diǎn)在于預(yù)防，特別是開(kāi)展腫瘤篩查。實(shí)現(xiàn)腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療是降低腫瘤危害最行之有效的手段之一。為此，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委在制定的癌癥防治三年行動(dòng)計(jì)劃中特別強(qiáng)調(diào)推廣癌癥篩查和早診早治策略的重要性，并設(shè)立國(guó)家重大公共衛(wèi)生專(zhuān)項(xiàng)資金，在全國(guó)部分省、市中開(kāi)展了癌癥早診早治項(xiàng)目。非常有幸的是廣東省在2016年也被納入腫瘤篩查省份，獲得了項(xiàng)目資金的資助。這意味著每年將有5萬(wàn)以上的廣東居民獲得免費(fèi)的5種常見(jiàn)腫瘤的免費(fèi)篩查（其中包括了結(jié)直腸癌、肝癌以及上消化道腫瘤）。我中心作為廣東省癌癥中心的掛靠主體，將堅(jiān)持以惠及廣東省乃至全國(guó)社會(huì)群眾為宗旨，不予余力地在資金、設(shè)備、人員上支持國(guó)家衛(wèi)計(jì)委的癌癥篩查項(xiàng)目。希望通過(guò)該項(xiàng)目的實(shí)施，進(jìn)一步強(qiáng)化我省乃至全國(guó)的腫瘤預(yù)防工作，促進(jìn)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的工作重心下移，實(shí)現(xiàn)醫(yī)防結(jié)合；擴(kuò)大腫瘤防控人才的培養(yǎng)，提升基層醫(yī)生的腫瘤防控能力，提高服務(wù)能力；推動(dòng)癌癥防控工作的協(xié)調(diào)、融合發(fā)展，構(gòu)建新型的群防群治的腫瘤防控體系。

我相信通過(guò)該類(lèi)項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)的團(tuán)結(jié)協(xié)作、共同努力，我們一定能圓滿(mǎn)完成國(guó)家任務(wù)，力爭(zhēng)達(dá)到篩查人群的腫瘤早診率提高到50%以上、篩查出的腫瘤患者生存率提高15%以上的目標(biāo)，為健康廣東、健康中國(guó)的事業(yè)作出貢獻(xiàn)。

記：可以介紹一下團(tuán)隊(duì)未來(lái)的目標(biāo)嗎？

徐：我們團(tuán)隊(duì)在消化系統(tǒng)腫瘤精準(zhǔn)診療方面已經(jīng)做出一些成績(jī)，我們還將繼續(xù)深化現(xiàn)有領(lǐng)域研究，以求推動(dòng)國(guó)內(nèi)、國(guó)際領(lǐng)域的規(guī)范化治療，探索更加優(yōu)化的治療手段，發(fā)現(xiàn)更有效的治療藥物以及開(kāi)展與臨床結(jié)合更加緊密的轉(zhuǎn)化研究。同時(shí)，由于我國(guó)消化系統(tǒng)腫瘤早診早治率較低，我們團(tuán)隊(duì)將針對(duì)健康人群開(kāi)展消化系統(tǒng)腫瘤的篩查研究，通過(guò)團(tuán)隊(duì)前期研究，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了結(jié)直腸癌的多個(gè)易感基因位點(diǎn)，并率先研制成篩查芯片，也已開(kāi)展了大樣本前瞻性臨床驗(yàn)證。未來(lái)，我們還將完成40000例高風(fēng)險(xiǎn)腸癌人群篩查工作，以期推出更為優(yōu)化的腸癌篩查芯片。同時(shí)，在原發(fā)性肝癌方面，我們團(tuán)隊(duì)通過(guò)大樣本病例對(duì)照研究，構(gòu)建了基于血ctDNA甲基化譜的肝癌精準(zhǔn)診斷模型，在未來(lái)還將完成15000例高風(fēng)險(xiǎn)肝癌人群的篩查工作，以期做到滴血查癌。

我們希望能夠建成一支具有國(guó)際視野、國(guó)際頂尖水平的消化系統(tǒng)腫瘤精準(zhǔn)診療團(tuán)隊(duì)，搭建由院士領(lǐng)軍，杰青作為骨干力量的人才梯隊(duì)，構(gòu)筑消化系統(tǒng)腫瘤的學(xué)術(shù)人才高地；依托華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和國(guó)家抗腫瘤新藥臨床研究中心等國(guó)家級(jí)研究平臺(tái)，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究為紐帶，結(jié)合“三個(gè)面向”，實(shí)現(xiàn)消化系統(tǒng)腫瘤防診治的重大突破，產(chǎn)生一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原始研究成果，惠及民眾。同時(shí)，我們也希望能進(jìn)一步強(qiáng)化規(guī)范化診療體系，提升醫(yī)療質(zhì)量，占領(lǐng)醫(yī)療技術(shù)制高點(diǎn)。