北京時(shí)間10月10日凌晨（格林威治時(shí)間10月9日），國(guó)際學(xué)術(shù)頂尖雜志《自然-材料》（Nature Materials）發(fā)表了一篇關(guān)于肝癌早期診斷的文章，破獲肝癌“身份指紋”，在肝癌早診早治問(wèn)題上實(shí)現(xiàn)重大突破。一經(jīng)發(fā)表，即引起了國(guó)內(nèi)外科學(xué)界的廣泛關(guān)注。我校腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長(zhǎng)徐瑞華教授與美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校的張康（Kang Zhang）教授一同帶領(lǐng)的中美科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在歷經(jīng)艱辛、反復(fù)探求之后，終于破解了一項(xiàng)眾多科學(xué)家一直想攻克的世界性難題——通過(guò)檢測(cè)少量血液中循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）特定位點(diǎn)甲基化水平，對(duì)肝癌進(jìn)行早期診斷及療效和預(yù)后預(yù)測(cè)的新方法。這種新方法與原來(lái)常規(guī)的甲胎蛋白檢測(cè)相比，將肝癌的漏診率降低一半以上，能幫助醫(yī)生發(fā)現(xiàn)更多的早期肝癌患者。

文章在《自然-材料》（Nature Materials）上發(fā)表

肝癌，被稱(chēng)為“癌中之王”。2015年統(tǒng)計(jì)資料表明，全世界每年肝癌新發(fā)和死亡病例分別為78.3萬(wàn)例和74.6萬(wàn)例，其中我國(guó)肝癌新發(fā)和死亡病例分別高達(dá)46.6萬(wàn)例和42.2萬(wàn)例，均占全世界肝癌新發(fā)和死亡病例的50%以上，造成的生命損失和公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)可謂觸目驚心。

肝癌起病隱匿，患者一旦出現(xiàn)臨床癥狀，病情往往已經(jīng)處于中晚期而失去根治性治療的機(jī)會(huì)，預(yù)后極其兇險(xiǎn)；而早期獲得診斷的患者經(jīng)過(guò)有效治療，5年生存率可達(dá)到50%以上。一直以來(lái)，醫(yī)生們都在血液中尋找合適的肝癌早期診斷標(biāo)志物，現(xiàn)有的肝癌標(biāo)志物甲胎蛋白AFP雖然在部分患者血液中可檢測(cè)到明顯的升高（超過(guò)20ng/ml），但是其敏感性只有60%左右，這就意味著如果僅依賴(lài)AFP作為早期診斷的標(biāo)志物，100個(gè)肝癌患者中將有40個(gè)會(huì)漏診。

在臨床上目睹太多中晚期肝癌患者家庭痛失親人的悲劇之后，我校腫瘤防治中心的消化道腫瘤專(zhuān)家徐瑞華教授鎖定了研究目標(biāo)：一定要攻克肝癌早診的世界性難題，減少悲劇的發(fā)生。經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)個(gè)日夜艱苦的探求，2017年10月，徐瑞華教授與張康教授帶領(lǐng)的中美科學(xué)家團(tuán)隊(duì)終于研究出通過(guò)檢測(cè)少量血液中ctDNA特定位點(diǎn)甲基化水平，對(duì)肝癌進(jìn)行早期診斷及療效和預(yù)后預(yù)測(cè)的新方法。ctDNA相當(dāng)于腫瘤細(xì)胞釋放到血液中的身份指紋，由于其攜帶有與原發(fā)腫瘤相一致的甲基化改變，理論上可以利用ctDNA的甲基化譜對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷，這一被稱(chēng)為“液體活檢”（Liquid Biopsy）的新技術(shù)已經(jīng)成為當(dāng)前腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。但是，ctDNA在血液中的含量極微，每毫升血中僅有約20ng，相當(dāng)于一滴水的一億分之一，并且混雜在更大量的正常游離DNA背景中，在這么微量的ctDNA中檢測(cè)單個(gè)堿基的甲基化水平，好比在機(jī)場(chǎng)和火車(chē)站的數(shù)百萬(wàn)人流中找到個(gè)別犯罪分子，其難度可想而知。

血液中循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）

以我校徐瑞華教授為首的中國(guó)科學(xué)家和以加州大學(xué)圣地亞哥分校張康教授為首的美國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)密切協(xié)作，先后攻克了穩(wěn)定提取微量ctDNA、提高重亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化效率、靶向甲基化PCR擴(kuò)增及測(cè)序、海量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理等一個(gè)個(gè)技術(shù)壁壘，終于從40多萬(wàn)個(gè)候選位點(diǎn)中分別尋找到10個(gè)早期診斷和療效相關(guān)以及8個(gè)預(yù)后相關(guān)的位點(diǎn)，就像是破獲了肝癌的“身份指紋”，讓早期的肝癌病灶也無(wú)所遁形，實(shí)現(xiàn)肝癌早診早治技術(shù)的關(guān)鍵突破。

徐瑞華教授與研究團(tuán)隊(duì)部分成員

可喜的是，這10個(gè)早期診斷位點(diǎn)的甲基化水平在總共1098例肝癌患者和835例健康人的研究人群中顯示出高達(dá)84.8%的診斷敏感性和93.1%的特異性，還能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)腫瘤的分期、療效和復(fù)發(fā)。這意味著利用這一方法，肝癌患者的漏診率將比AFP降低一半以上，早期肝癌患者及時(shí)確診以后，將更有機(jī)會(huì)接受根治性治療，其預(yù)后將得到極大的改善。而利用8個(gè)預(yù)后相關(guān)位點(diǎn)的甲基化水平則能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)不同患者的生存和預(yù)后，有利于指導(dǎo)醫(yī)生對(duì)不同的患者進(jìn)行更為個(gè)體化的精準(zhǔn)治療，例如對(duì)預(yù)后不佳者避免給予過(guò)度的治療，而對(duì)復(fù)發(fā)高危患者則給予更為積極的輔助治療等。

這一新方法與傳統(tǒng)的肝癌診斷技術(shù)相比具有明顯的優(yōu)越性，首先是簡(jiǎn)便快速，僅需抽取幾毫升的血液即可完成檢測(cè)，患者可避免活檢創(chuàng)傷和放射性輻射；其次是診斷敏感性和特異性更高，誤診和漏診率大大降低；再次可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤的療效，并早于常規(guī)影像學(xué)檢查數(shù)周乃至數(shù)月發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)；最后是經(jīng)濟(jì)性，尤其是在大規(guī)模肝癌篩查中的應(yīng)用，能夠節(jié)約大量寶貴的醫(yī)療資源。

《自然-材料》（Nature Materials）是一本對(duì)論文要求近于苛刻的頂尖學(xué)術(shù)刊物，每年發(fā)表論文僅170篇左右，影響因子高達(dá)39.737。所選擇的審稿人也是相關(guān)研究領(lǐng)域的權(quán)威或著名學(xué)者，以嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致著稱(chēng)。在對(duì)本研究的評(píng)價(jià)中，其中一位審稿專(zhuān)家表示“這是少見(jiàn)的在如此大樣本量的肝癌患者和正常人群中開(kāi)展的ctDNA甲基化診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的研究，能夠在如此微量的ctDNA中鑒別出與肝癌診斷和預(yù)后相關(guān)的甲基化位點(diǎn)本身就是一項(xiàng)令人驚訝的成就”；另一位審稿專(zhuān)家則認(rèn)為“Dr Xu等的研究令人印象深刻，整體設(shè)計(jì)嚴(yán)密，所采用的技術(shù)先進(jìn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析完善，結(jié)果十分令人鼓舞”，“腫瘤的液體活檢技術(shù)將迎來(lái)一個(gè)全新的時(shí)代，”審稿專(zhuān)家最后總結(jié)道。

目前肝癌ctDNA甲基化診斷試劑盒的研發(fā)已經(jīng)取得實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，預(yù)計(jì)10月中旬將首先在我校腫瘤防治中心應(yīng)用。這一成果的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化推廣將極大的提高肝癌早期診斷的準(zhǔn)確率，并有利于開(kāi)展更為個(gè)體化的精準(zhǔn)治療，對(duì)于提高肝癌患者的整體療效具有重大意義，對(duì)于我國(guó)這樣一個(gè)肝癌大國(guó)來(lái)說(shuō)將具有十分廣闊的臨床應(yīng)用前景和巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。可以預(yù)見(jiàn)的是，徐瑞華和張康教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)研究ctDNA甲基化標(biāo)志物在結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等其他嚴(yán)重威脅人民健康的常見(jiàn)腫瘤中的應(yīng)用，力求為這些腫瘤的篩查、診斷、療效監(jiān)測(cè)與預(yù)后預(yù)測(cè)提供新的有效手段，在造福更多腫瘤患者的同時(shí)，有望極大地提高中山大學(xué)腫瘤防治中心的學(xué)術(shù)影響力和國(guó)內(nèi)外知名度，并將推動(dòng)我國(guó)成為腫瘤液體活檢這一尖端技術(shù)的國(guó)際領(lǐng)先者。