中大新聞網(wǎng)訊(通訊員趙現(xiàn)廷)10月1日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的一項(xiàng)1b期臨床研究（NCT05890742）發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)期刊Cancer Cell。研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，系統(tǒng)評(píng)估了信達(dá)生物伊匹木單抗N01（IBI310）聯(lián)合信迪利單抗對(duì)比PD-1單藥，在局部進(jìn)展期微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）結(jié)腸癌新輔助治療中的療效與安全性。首次以高水平的循證證據(jù)驗(yàn)證中國(guó)雙免方案可顯著提高病理完全緩解率（pCR）達(dá)78.4%，在中位隨訪(fǎng)21.4個(gè)月內(nèi)無(wú)患者復(fù)發(fā)，安全耐受，為優(yōu)化該類(lèi)患者的新輔助治療模式提供了有力支持。

研究以封面文章發(fā)表于Cancer Cell

封面展示的是黃河與洮河的交界處，它位于甘肅省臨夏回族自治州永靖縣境內(nèi)，兩河于此相擁——渾濁湍急的洮河攜著黃土高原的赭黃，與湛清緩流的黃河水相遇，形成一道“半江碧水半江渾”的天然奇觀(guān)。正如我們Neoshot IB臨床研究中CTLA4抗體IBI310（洮河）如烈馬奔騰而下，注入PD-1抗體信迪利單抗（黃河）的懷抱，二者碰撞交融，涇渭分明卻又最終合一，最終將黃河渲染成大地的血脈。猶如歷史長(zhǎng)河在此刻定格——既是自然的磅礴詩(shī)篇，也是民族生生不息的隱喻。

結(jié)直腸癌是全球第三大常見(jiàn)惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第二原因。約有15%的結(jié)直腸癌患者存在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR），該類(lèi)腫瘤因其高突變負(fù)荷，產(chǎn)生大量新抗原，使得腫瘤微環(huán)境對(duì)免疫治療更為敏感。既往針對(duì)局部晚期（Ⅱ-Ⅲ期）MSI-H/dMMR患者的治療，盡管手術(shù)是核心治療手段，但高危患者（如T4或N2）術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，而傳統(tǒng)新輔助化療對(duì)dMMR腫瘤療效有限。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌中展現(xiàn)出顯著療效，推動(dòng)了其在局限性腫瘤新輔助治療中的探索。然而，ICIs在新輔助治療中的價(jià)值，尤其是雙免疫聯(lián)合方案能否較單藥帶來(lái)更好的獲益，目前相關(guān)數(shù)據(jù)較為有限。

本研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心1b期臨床試驗(yàn)（NCT05890742）,研究共納入101名局部晚期可切除MSI-H/dMMR結(jié)腸癌患者，隨機(jī)分配雙免疫方案組（n=52），接受伊匹木單抗N01注射液（IBI310）+信迪利單抗治療，共2個(gè)治療周期；或單藥組（n=49），接受信迪利單抗單藥治療。新輔助治療后進(jìn)行手術(shù)評(píng)估。主要終點(diǎn)為改良意向治療人群（mITT）（接受至少一次新輔助治療且完成手術(shù)）的pCR率，次要終點(diǎn)包括無(wú)事件生存期（EFS）、總生存期（OS）、R0切除率和安全性。

研究方案設(shè)計(jì)

病理完全緩解率達(dá)78.4%，中國(guó)雙免方案創(chuàng)造新紀(jì)錄

mITT中，雙免疫方案組病理完全緩解率（pCR）率高達(dá)78.4%，顯著高于單藥組的46.7%，組間差異為28.3%（95% CI: 10.8-45.7, p=0.0015）。意向治療人群（ITT）和符合方案人群（PP）亦得出一致結(jié)果，分別為76.9%和80%，均支持聯(lián)合用藥顯著提高pCR。

與既往研究中ICIs單藥新輔助治療的pCR率59%–65%及雙免疫聯(lián)合治療的pCR率60%–68%相比，均實(shí)現(xiàn)大幅提升，刷新歷史記錄，為結(jié)腸癌新輔助免疫治療領(lǐng)域帶來(lái)全新突破。

此外，雙免疫方案組主要病理緩解率（MPR）率也高達(dá)94.1%（殘留活腫瘤細(xì)胞RVT ≤10%），優(yōu)于單藥組73.3%，與NICHE-2研究（MPR 95%）和NICHE-3研究（MPR 92%）結(jié)果相當(dāng)，這一結(jié)果足以反映出中國(guó)雙免方案優(yōu)于PD-1單藥治療的臨床獲益。

主要終點(diǎn)病理完全緩解率

在分層亞組分析中，研究進(jìn)一步揭示了不同遺傳背景及臨床分型對(duì)療效的影響。非林奇綜合征相關(guān)突變患者中，雙免疫方案組的pCR率高達(dá)80.0%，遠(yuǎn)高于單藥組的35.5%，組間差異36.7%（95% CI: 16.7-56.7）。而攜帶林奇綜合征致病性/或疑似致病性突變患者，兩組pCR率均超過(guò)70%，差異不顯著。

所有患者實(shí)現(xiàn)R0切除，21.4個(gè)月中位隨訪(fǎng)期內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)

接受標(biāo)準(zhǔn)治療（包括手術(shù)和輔助治療）的局部晚期dMMR結(jié)腸癌患者實(shí)現(xiàn)R0切除挑戰(zhàn)大且復(fù)發(fā)率風(fēng)險(xiǎn)較高。在本研究中，盡管76.2%的患者屬于高危人群，但所有患者均成功實(shí)現(xiàn)R0切除，術(shù)后中位隨訪(fǎng)時(shí)間為21.4個(gè)月（范圍：1.5-24.6），在隨訪(fǎng)期間未見(jiàn)疾病復(fù)發(fā)，意味著雙免疫新輔助治療可能大幅降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前，EFS與OS數(shù)據(jù)仍在持續(xù)隨訪(fǎng)中，其長(zhǎng)期生存獲益值得進(jìn)一步期待。

安全可控，中國(guó)雙免方案無(wú)新增風(fēng)險(xiǎn)

安全性方面，治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率在雙免疫方案組為71.2%，單藥組為49.0%；≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率分別為3.8%和10.2%。多數(shù)TRAEs為1-2級(jí)，提示兩種治療方案均具有良好耐受性，且聯(lián)合用藥未顯著增加嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

免疫相關(guān)不良事件（irAEs）發(fā)生率在雙免疫方案組為48.1%，單藥組為38.8%?！?級(jí)irAEs發(fā)生率分別為3.8%（包括免疫性心肌炎和腸炎）和8.2%（包括免疫性心肌炎、皮疹、甲狀腺功能減退和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高）。手術(shù)期并發(fā)癥及死亡率在兩組中均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未出現(xiàn)新的安全信號(hào)。

此外，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NeoShot-III研究，NCT05890742）正在進(jìn)行中，將進(jìn)一步驗(yàn)證雙免疫治療方案與術(shù)后輔助化療在MSI-H/dMMR結(jié)腸癌患者中的療效與安全性，為其成為MSI-H/dMMR結(jié)腸癌新輔助治療方案提供更充分的循證證據(jù)支持。

作為隨機(jī)對(duì)照用于MSI-H/dMMR結(jié)腸癌新輔助治療的臨床研究，試驗(yàn)采用的伊匹木單抗N01（IBI310）與信迪利單抗均為我國(guó)自主研發(fā)的原研藥物。本研究成功發(fā)表于國(guó)際頂刊Cancer Cell，是中國(guó)腫瘤臨床研究創(chuàng)新邁向世界前沿的有力印證。“中國(guó)雙免方案”凝聚中國(guó)智慧，立足中國(guó)需求，更展現(xiàn)了服務(wù)全球患者的潛力。我們期待這一中國(guó)方案能盡快落地臨床，為結(jié)腸癌治療領(lǐng)域帶來(lái)變革，惠及更多患者。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00396-4