中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張玉琦） 維持谷氨酸穩(wěn)態(tài)對(duì)突觸可塑性和認(rèn)知至關(guān)重要。谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)紊亂會(huì)導(dǎo)致慢性興奮性毒性，這是阿爾茨海默病 (AD) 認(rèn)知缺陷的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，但其調(diào)控機(jī)制尚不清楚。近日，中山大學(xué)齊煒煒、高國(guó)全、楊霞、李勃興教授研究發(fā)現(xiàn)表明 PEDF 是突觸谷氨酸穩(wěn)態(tài)的生理調(diào)節(jié)劑。靶向PEDF 缺陷引起的神經(jīng)損傷，可能為開(kāi)發(fā)與谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的新型治療應(yīng)用提供新的途徑。相關(guān)成果發(fā)表在A(yíng)dvanced Science 。
研究通過(guò)對(duì) 19 名 AD 患者和 75 名非癡呆對(duì)照受試者的外周血樣本進(jìn)行分析，結(jié)果顯示患者體內(nèi) PEDF 水平較低，且 PEDF 缺失與認(rèn)知能力下降相關(guān)。PEDF 缺乏的小鼠表現(xiàn)出學(xué)習(xí)和記憶缺陷，并且更容易患 AD。此外，PEDF 缺乏還會(huì)損害突觸可塑性和樹(shù)突棘形態(tài)。從機(jī)制上講，PEDF 抑制泛素-蛋白酶體依賴(lài)的星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1 (GLT-1) 降解，并通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白激酶 C 信號(hào)通路正常地保證突觸谷氨酸的清除。令人驚訝的是，恢復(fù) PEDF 可挽救 AD 小鼠模型的認(rèn)知缺陷，而上調(diào) GLT-1 可挽救 PEDF 缺陷小鼠的認(rèn)知障礙。
海馬中淀粉樣β蛋白（Aβ）的積累和過(guò)度磷酸化的tau蛋白會(huì)引發(fā)阿爾茨海默?。ˋD）患者的認(rèn)知記憶衰退。散發(fā)性AD的發(fā)病率和死亡率與糖尿病和高脂血癥密切相關(guān)，但其確切的分子機(jī)制尚不明確。研究闡明了Kallistatin調(diào)控Aβ蓄積和tau蛋白過(guò)度磷酸化的新機(jī)制，該機(jī)制可能在代謝綜合征與認(rèn)知記憶減退的關(guān)聯(lián)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并提示非諾貝特可能具有治療代謝相關(guān)性AD的潛力。
該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目資助。兩項(xiàng)研究分別與李勃興教授、蔣斌教授團(tuán)隊(duì)合作，得到中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心、醫(yī)科公共平臺(tái)（廣州校區(qū)）的大力支持。
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https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500402
