中山大學(xué)新聞網(wǎng)（通訊員 張玉琦）近日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院生化系潘超云團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合中山一院婦科劉軍秀、李潔團(tuán)隊(duì)及華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院婦科高慶蕾團(tuán)隊(duì)，在Cell Metabolism發(fā)表題為“Serotonin-licensed macrophages potentiate chemoresistance via inositol metabolic crosstalk in ovarian cancer”的研究，首次揭示外周血清素（5-HT）通過(guò)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞DNA同源重組修復(fù)、導(dǎo)致卵巢癌化療耐藥的作用機(jī)制，并創(chuàng)新性地提出將常用抗抑郁藥氟西汀（SSRI類(lèi)）作為化療增敏劑的潛在治療策略。
研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了模擬臨床耐藥演進(jìn)過(guò)程的高級(jí)別漿液性卵巢癌小鼠模型，結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序與代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)：浸潤(rùn)至腫瘤的血小板釋放的血清素，會(huì)作用于表達(dá)受體HTR7的特定巨噬細(xì)胞亞群，進(jìn)而激活HTR7-PLC-Ca2?信號(hào)軸，刺激該群巨噬細(xì)胞大量分泌細(xì)胞外囊泡，并將肌醇代謝關(guān)鍵酶（如PI4K2A、ITPKC）等遞送到腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞核內(nèi)的肌醇-1,3,4,5-四磷酸（IP4）水平顯著升高。核內(nèi)的IP4通過(guò)直接結(jié)合MRE11，增強(qiáng)MRE11-DNA親和力，從而提升腫瘤細(xì)胞的HR修復(fù)能力，導(dǎo)致對(duì)鉑類(lèi)藥物及PARP抑制劑耐藥。
團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，使用臨床已廣泛應(yīng)用的選擇性血清素再攝取抑制劑氟西汀降低外周血清素水平，可有效抑制HTR7+ 巨噬細(xì)胞的活化與囊泡分泌，降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)肌醇代謝及HR修復(fù)水平，從而增強(qiáng)腫瘤對(duì)化療的敏感性。在多種小鼠模型及人源腫瘤異種移植模型中，氟西汀與化療聯(lián)用，顯著延緩腫瘤復(fù)發(fā)、減少腫瘤負(fù)荷，且未增加明顯毒副作用。
圖1 工作機(jī)制圖
該研究不僅首次揭示了“神經(jīng)遞質(zhì)-免疫細(xì)胞-代謝互作-腫瘤DNA損傷修復(fù)”跨系統(tǒng)的調(diào)控軸，并且提出了SSRI類(lèi)抗抑郁藥作為化療增敏劑的潛在應(yīng)用策略。研究團(tuán)隊(duì)后續(xù)將進(jìn)一步積極推進(jìn)相關(guān)臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證“化療+SSRI維持”方案在卵巢癌患者中的療效與安全性。
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https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.011
